Wade Wilson, apathique, trime dur dans sa vie bourgeoise. Ses jours en tant que Deadpool, mercenaire à la moralité flexible et douteuse, sont derrière lui. Mais lorsque son monde est confronté à une nouvelle menace existentielle, Wade doit à contrecœur renfiler son costume de Deadpool et convaincre un Wolverine encore plus réticent de faire équipe pour vaincre cet ennemi commun.